全化学合成方法已经可以人工合成我们体内95%的蛋白质。同时蛋白质型态这种特性又让我们每个人体内的2万种蛋白质拥有了上百万种的不同形态和功能。面对无限可能的未来，科学能不能让我们寿命超过200岁呢？清华大学化学系主任刘磊教授带您畅想前所未有的健康可能！#2026未来科学论坛#2026未来科学大奖
五、化学合成如何改变生物学：泛素化蛋白与“超越AI”的设想

李旭（提问）：在您合成过的众多蛋白质中，有没有某一个时刻，让您突然意识到：这项工作已经不只是合成方法的进步，而是在真正改变生物学研究？

刘磊：不能说哪一个时刻一定“特别重要”，但确实有几次很强烈的感受。第一次是在研究泛素家族蛋白时。我们合成出一种用生物方法很难制备的位点明确的泛素化蛋白，使我们第一次能够清晰观察去泛素化酶的工作机制。这个过程困扰了领域很多年，而化学合成让我们可以把每一个原子、每一个修饰放在确定的位置上，最后把整个机制图景摆得很清楚。

第二个时刻，是我们确实看到某些化学制造的蛋白质在功能上可以比天然或生物制造的版本更强。它说明化学合成不仅能复制自然，还可以创造性能更好的新物质。

我们还在追求第三件尚未实现的事：能不能做出一种不符合现有Anfinsen法则常规理解、也超出AlphaFold训练和预测边界，但最终仍然能够正确折叠并具有功能的蛋白质？也就是一种真正“beyond AI”的蛋白质。

今天的人工智能主要学习的是已知天然蛋白质。那有没有一种蛋白质，人工智能一定会判断错误？它可能包含非天然氨基酸，也可能像“另一个星球的蛋白质”一样，超出现有数据和规律。如果人工智能无法理解它，它到底会长成什么样？这是我们更高层次的科学本体论问题。

六、蛋白质不只要“拼出来”，还要正确折叠

李旭（追问）：氨基酸串成链以后，还不等于形成有功能的蛋白质。蛋白质需要正确折叠，在生物体内还有很多辅助因子帮助完成这一过程。化学合成的蛋白质怎样解决折叠问题？

刘磊：我们提出了一种“可逆辅助支架”策略，也可以理解为辅助折叠理论：先在蛋白质上加入一些可逆的化学修饰或支架，引导它朝正确折叠方向走，而不是进入错误折叠、聚集和沉淀的路径；折叠完成后，再把支架移除。

另一条路径，是先把天然的折叠辅助因子也合成出来，再让它帮助目标蛋白折叠。有同行做过类似探索，但这会让整个过程变得更长、更复杂。

因此，大体上可以有两套路径：一套是借助化学支架直接改善目标蛋白自身的折叠性质；另一套是重建生物体内的辅助折叠体系。我们的工作重点更多放在前一种策略上。

传统方法在蛋白质接近两三百个氨基酸以后，常常会遭遇性质变差、聚集、沉淀、不反应或不能正确折叠等问题。可逆辅助支架策略，就是为跨过这一道关卡提供新的办法。

七、蛋白质型态组：同一个蛋白可以拥有不同“身份”

李旭（提问）：您的研究涉及一个非常关键的概念——蛋白质型态。公众熟悉基因组、蛋白质组，却不太了解蛋白质型态组。同一个蛋白为什么会有很多不同样子？这些不同型态意味着什么？

刘磊：在早期、相对简单的生命系统中，我们可以粗略理解为一个序列对应一种蛋白质。但到了高等生物，同一个一级序列上可以发生很多化学修饰：可以加上糖、磷酸基团、泛素或其他结构，也可以改变电荷和相互作用。

这就像同一个人穿上不同衣服，会拥有不同身份和功能。戴上警察帽，可以指挥交通；戴上安全帽，可以进入工地；穿上潜水服，才能下水作业。同一个人没有变，但装束改变后，所能执行的任务变了。蛋白质型态也是这个意思：同一条蛋白质序列，因为带上不同修饰，而拥有不同功能角色。

人体大约只有2万种蛋白编码基因，但由这些蛋白产生的具体型态，可能达到百万级。一个蛋白在不同时间、不同地点和不同修饰状态下，可以承担完全不同的工作。

李旭（追问）：如果化学合成能够在确定位置加入特定修饰，是不是就可以赋予蛋白质不同身份？未来能不能像搭建电路一样，用一系列不同蛋白质型态组成可控的生物电路？

刘磊：直接把一整套外源蛋白质型态搬进人体、让它们代替体内系统工作，是一种很乐观、也不太现实的想象。更现实的路径，是先用精确合成的蛋白质型态作为标准样品和研究工具，为每一种特定型态寻找高度精准的化学调控分子。

一旦找到这样的调控分子，我们就可以把它变成体外施加的药物。药物进入人体后，去识别、召唤或调节体内已经存在的特定蛋白质型态，使它发挥我们希望的作用，而不是简单地把外面的蛋白质整体扔进体内。

这里更像是精准干预、引导和驱动，而不是越俎代庖。人体内还存在许多生物屏障，也有安全和伦理边界，不是每一种分子都可以直接注射进人体。

八、给年轻人的关键词：拥抱未来

李旭（提问）：蛋白质化学合成本身就是一个高度交叉的领域，既要懂化学，也要理解生命科学、医学，甚至还要接触机器人和人工智能。对于希望进入这个方向的年轻人，您最想留下的一个词或一句话是什么？我今天采访的其他老师分别给出了“勇敢”“专注”和“好奇”。您最想补充什么？

刘磊：这三个词我都非常认同。但如果要再说一个，我更想说：拥抱未来。

未来一直在变。我们现在的研究既包括化学，也包括生物和医学，机器人、自动化和人工智能也在不断融入。科学从来没有固定的路径，也没有永远不变的学科面貌。最根本的是，我们要面向未来。

我们可以去想象：到2050年，人类能不能活到200岁？我们能不能不再主要依靠双手完成实验？全球科学家每天在实验室中产生的数据，能不能真正共享和联通，用来共同解决人类问题？这些事情不能永远停留在想象里，我们要把它们一步步做出来。

培养学生的目的，也不是让他们把我们已经学会的东西再学一遍，而是希望他们解决我们现在解决不了的问题，做我们做不到的事情。例如，他们能不能让蛋白质化学合成从今天仍然耗时较长的过程，变成一天就能合成一个蛋白质？

我们希望下一代去回答“人类能不能活到200岁”这样的问题，而不是反复重做已经解决的问题。未来科学大奖所期待的，也正是把优秀科学家的成果和精神继续传下去，让后来者去完成过去的人做不到的事。

李旭：我是做结构生物学的。我的师爷一生的愿望，是能够亲手解析一个蛋白质结构；我的老师曾经觉得，整个科研生涯能完成三个结构，就已经心愿已足。到了我这一代，即使是不成器的学生，也已经参与解析过上百个结构。更不用说AlphaFold出现以后，短时间内就产生了百万级乃至更大规模的结构预测。

如果我们不敢想象尚未发生的事情，科学和未来都会变得索然无味。而且我们确实有真实需求——我们都希望活得更久、更健康。

刘磊：对，我们都有这样的需求。我们都想活到200岁。

李旭：我已经很多次听您说到这个愿望。以前我只敢想120岁，今天在您的鼓励下，也开始有一点胆量去畅想：人类到底能不能活到200岁。非常感谢刘老师。

刘磊：谢谢。