近日，香港大学微生物学系袁硕峰团队在《Molecular Cell》在线发表了文章“Host Transcriptional Corepressor TLE1 is commonly exploited by RNA viruses for replication”。研究团队发现宿主转录共抑制因子TLE1（Transducin-like enhancer of split 1）是一个被多种RNA病毒普遍利用的广谱促病毒宿主因子。机制方面，揭示了流感病毒核蛋白NP通过其保守的bHLH样基序，劫持TLE1，并进一步招募转录因子KLF4（Kruppel-like factor 4），形成NP‑TLE1‑KLF4三元复合物，从而一方面增强病毒聚合酶活性以促进自身复制，另一方面抑制宿主先天免疫应答。这一机制在多种RNA病毒中普遍存在：例如新冠病毒的核衣壳N蛋白中也存在功能相似的bHLH样基序，且该基序的功能丧失突变可显著削弱流感和新冠等病毒的复制能力。此外，研究团队研发的多肽AH49A，能够有效阻断NP/N‑TLE1相互作用，在体内外均展现出优异的抗流感与新冠病毒保护效果。该研究拓展了广谱抗病毒机制的研究边界，为将宿主转录相关因子发展为广谱抗RNA病毒新靶点提供坚实的理论依据与全新疗法。

病毒完全依赖宿主细胞装置完成自身复制，而这种依存关系远不止被动利用细胞资源。病毒会主动操控宿主基因表达，常见方式是调控经典细胞启动子与转录因子（TF）的活性。许多 DNA 病毒具备 DNA 结合能力，可直接调控病毒与宿主双方的基因表达；但 RNA 病毒编码的转录调控蛋白大多无法结合 DNA，因此只能通过与宿主转录因子、辅因子或 RNA 聚合酶 II 相互作用，间接实现调控。

团队前期研究发现，甲型流感病毒（IAV）与中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）能够征用固醇调节元件结合蛋白（SREBP，一类脂合成相关转录因子），满足感染过程中急剧上升的代谢需求。由此可见，破坏宿主 - 病毒之间的转录调控界面是极具潜力的抗病毒策略，且产生耐药突变的风险较低；该思路还规避了传统难题：许多转录因子结构高度无序、缺少明确的小分子结合口袋，长期被视作 “难以成药靶点”。

本研究通过功能缺失筛选，鉴定出转导蛋白样增强子分裂因子 1（TLE1） 是促病毒因子：该蛋白广泛作用于不同科的RNA病毒，但不影响DNA病毒（如腺病毒、单纯疱疹病毒）。TLE1本身不具备直接结合DNA的能力，但能够结合多种DNA结合型转录因子，形成抑制复合物。TLE1可识别碱性螺旋-环- 螺旋（bHLH）蛋白：一方面通过结合T细胞因子/淋巴增强因子（TCF/LEF），沉默Wnt/β-连环蛋白通路靶基因；另一方面结合发状分裂相关增强子 1（HES1），抑制NOTCH通路中MASH1基因的转录。

TLE1 同样参与炎症调控：巨噬细胞中过表达 TLE1 可阻止 p65 入核，抑制 NF-κB 信号通路；而敲除 TLE1 会升高 p65 磷酸化水平，促进炎症基因表达。已有研究证实人乳头瘤病毒（HPV）E6 蛋白能够调控 TLE1，促进食管癌症中 Wnt/β-catenin 通路驱动的肿瘤发生；但TLE1 在病毒复制过程中的具体功能与分子机制，此前尚不明确。

本研究以甲型流感病毒（IAV）为模型开展机制探究：我们证实TLE1是促病毒因子，能够同时促进病毒聚合酶活性、削弱细胞抗病毒免疫应答。分子机制层面：TLE1招募Kruppel样因子4（KLF4）结合至IFNB启动子，阻碍干扰素调节因子 3（IRF3）在IFNB启动子上的募集 。甲型流感病毒感染后，病毒核蛋白（NP）利用一段保守的类bHLH基序结合TLE1，促进TLE1与KLF4形成复合物；同时调控NP寡聚化，提升病毒聚合酶活性。与此同时，IAV的NS1蛋白扮演 “辅助因子”：NS1结合TLE1基因启动子、上调TLE1表达，进一步强化NP-TLE1-KLF4调控轴。

本研究完整揭示一套精密的宿主-病毒调控网络：甲型流感病毒通过NS1与NP协同操控TLE1，实现宿主转录组重编程。这套调控模式同样可拓展至包括新冠病毒（SARS-CoV-2）在内的其他RNA病毒。

香港大学李嘉诚医学院微生物系袁硕峰为该文章的唯一通讯作者。香港大学李嘉诚医学院微生物系博士研究生杨筱萌、博士后研究员孙浩然为该论文第一作者。

文章链接 ：//doi.org/10.1016/j.molcel.2026.06.043