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维D护肝新发现，精准预防慢性肝病。

撰文 | 大林

肝脏告急！沉默的“杀手”正悄然逼近......

你知道吗？慢性肝病已悄然成为席卷全球的健康危机！肝硬化和肝癌（HCC），这两大“致命元凶”，正夺走无数生命。更令人担忧的是，代谢相关障碍性脂肪肝（MAFLD，俗称“脂肪肝”），更是成为终末期肝病的头号推手[1]！寻找有效的预防与干预手段，迫在眉睫！

就在此时，一个我们熟悉的“老朋友”——维生素D，正从幕后走向台前！它不仅是骨骼的“守护者”，更是体内重要的内分泌“指挥官”！科学家们惊奇地发现，它在调控炎症、平衡免疫、甚至指挥细胞“有序生长”方面，扮演着关键角色。而它与我们“劳模”肝脏之间，似乎存在着某种不为人知的紧密联系……

维生素D，这把看似普通的“钥匙”，能否打开守护肝脏健康的新大门？它会是应对这场肝病危机的破局新方向吗？

初露锋芒：维生素D在肝脏健康中的早期线索

在基础研究层面，体外细胞培养和动物模型已为维生素D在肝脏保护中的作用提供了有力证据。研究发现，维生素D能够有效减轻肝脏脂肪堆积，并在不同模型中抑制肝纤维化的进展[2,3]。此外，针对肝细胞癌，多项实验研究表明维生素D或其活性类似物能显著抑制肝癌细胞的增殖、减少炎症反应并诱导细胞凋亡，甚至在小鼠异种移植模型中观察到其抑制肿瘤生长的效果[4,5]。

在流行病学领域，虽然既往研究规模不一，但已有一些重要的发现。横断面和回顾性队列研究指出，较高水平的25（OH）D与较低的NAFLD风险相关[6]。对于慢性肝病患者，维生素D缺乏（如低于50nmol/L甚至25nmol/L）与肝硬化进展风险的增加存在关联，提示其对疾病预后的影响[7]。此外，欧洲癌症与营养前瞻性调查（EPIC）队列等研究也初步表明，血清25（OH）D水平与肝细胞癌风险呈负相关[8]。然而，这些研究大多存在样本量限制、研究设计差异以及未能全面考虑遗传因素修饰作用等局限性，使得维生素D在肝病预防中的确切地位仍需大规模前瞻性研究的进一步验证。

UK Biobank研究新发现：维生素D与慢性肝病深度关联

International Journal of Cancer发表了一项由华中科技大学同济医学院公共卫生学院团队主导的重磅研究。该研究依托英国生物样本库（UKB），对逾40万名受试者进行长期随访，深入剖析了血清25-羟基维生素D[25（OH）D]水平、维生素D相关基因变异与慢性肝病（包括NAFLD、肝硬化和肝癌）风险的复杂关系[9]。

这项研究提供了更为全面的视角：

血清25（OH）D与慢性肝病的普遍负相关

研究明确指出，血清25（OH）D水平与NAFLD、肝硬化和肝癌的发生风险均呈负相关。高水平的25（OH）D有助于降低这些慢性肝病风险，此保护效应在肝硬化各亚型（如肝纤维化、酒精性肝硬化、门静脉高压和食管静脉曲张）中亦得到证实。

剂量-反应的非线性特征

通过限制性立方样条分析，研究揭示25（OH）D浓度与肝硬化及肝癌风险呈非线性（反J形）关联。随着25（OH）D水平升高，肝病风险下降，但效益并非无限。肝硬化最佳风险降低点约在64nmol/L；肝癌约在61nmol/L。超过此阈值，风险降低幅度趋于平稳，提示存在“天花板效应”，强调维持适宜水平的重要性（图1）。

图1：25（OH）D与NAFLD、肝硬化和肝癌的相关性

遗传变异的修饰效应

研究发现维生素D相关基因变异可修饰25（OH）D与慢性肝病风险的关联：

• 维生素D受体（VDR）活性：基因预测VDR活性较低的受试者，其高水平25（OH）D与肝纤维化/肝硬化及门静脉高压的风险之间呈现更强的负相关。这提示，对VDR功能相对较低的个体，充足维生素D补充可能带来更显著益处。

• 维生素D结合蛋白（VDBP）GC异构体：在具有低亲和力GC异构体的受试者中，更高水平的25（OH）D与肝癌发生风险显著负相关。这可能与低亲和力GC异构体导致更高游离或生物可利用性25（OH）D水平，从而更有效地激活维生素D信号通路有关。此发现为肝癌个性化预防提供了潜在新靶点。

深入剖析：维生素D护肝的分子奥秘与临床转化

本研究的发现强化了维生素D在肝脏健康中的多重作用理论：

1、代谢调节：通过改善胰岛素抵抗和葡萄糖稳态，影响NAFLD进展。

2、抗纤维化：VDR与SMAD信号通路协同作用，调控肝纤维化进程。

3、抗炎与抗肿瘤：维生素D具有免疫调节和抗炎特性，并能诱导癌细胞凋亡，抑制肝癌发展。

诚然，本研究存在局限性，如25（OH）D单次基线测量、NAFLD诊断依赖ICD-10编码及研究主要针对白人受试者等。然而，凭借UK Biobank的庞大数据集和严谨方法，本研究为维生素D在慢性肝病预防中的作用提供了坚实证据。

它不仅重申了维生素D在维护肝脏健康中的关键作用，更开创性地揭示了遗传背景对维生素D保护效应的调节机制。展望未来，我们期待更多基于真实世界数据和多组学结合的研究，深化对维生素D与慢性肝病关系的理解，最终为临床实践带来更有效、更精准的干预策略，助力患者提升肝脏健康水平。

参考文献：

[1]DEVARBHAVI H, ASRANI S K, ARAB J P, et al. Global burden of liver disease: 2023 update [J]. J Hepatol, 2023, 79(2): 516-37.

[2]CHANG E. Vitamin D Mitigates Hepatic Fat Accumulation and Inflammation and Increases SIRT1/AMPK Expression in AML-12 Hepatocytes [J]. Molecules, 2024, 29(6).

[3]ABRAMOVITCH S, DAHAN-BACHAR L, SHARVIT E, et al. Vitamin D inhibits proliferation and profibrotic marker expression in hepatic stellate cells and decreases thioacetamide-induced liver fibrosis in rats [J]. Gut, 2011, 60(12): 1728-37.

[4]AKHTER J, LU Y, FINLAY I, et al. 1alpha,25-Dihydroxyvitamin D3 and its analogues, EB1089 and CB1093, profoundly inhibit the in vitro proliferation of the human hepatoblastoma cell line HepG2 [J]. ANZ J Surg, 2001, 71(7): 414-7.

[5]GUO J, MA Z, MA Q, et al. 1, 25(OH)₂D₃ inhibits hepatocellular carcinoma development through reducing secretion of inflammatory cytokines from immunocytes [J]. Curr Med Chem, 2013, 20(33): 4131-41.

[6]TRéPO E, OUZIEL R, PRADAT P, et al. Marked 25-hydroxyvitamin D deficiency is associated with poor prognosis in patients with alcoholic liver disease [J]. J Hepatol, 2013, 59(2): 344-50.

[7]WONG G L, CHAN H L, CHAN H Y, et al. Adverse effects of vitamin D deficiency on outcomes of patients with chronic hepatitis B [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2015, 13(4): 783-90.e1.

[8]FEDIRKO V, DUARTE-SALLES T, BAMIA C, et al. Prediagnostic circulating vitamin D levels and risk of hepatocellular carcinoma in European populations: a nested case-control study [J]. Hepatology, 2014, 60(4): 1222-30.

[9]SHEN Q, SHI S, WANG H, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D, vitamin D-related variants, and risk of chronic liver disease [J]. Int J Cancer, 2025.

本文来源丨医学界消化肝病频道

责任编辑丨柏柏

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