非典型畸胎样/横纹肌样瘤（atypicalteratoid/rhabdoidtumor, AT/RT）是一种罕见且高度恶性的中枢神经系统胚胎性肿瘤。在美国，本病年发病约75例，主要累及19岁以下儿童，其中超过三分之二发生在3岁以下婴幼儿。尽管近二十年来，由手术、化疗和放疗构成的多模式综合治疗使患儿生存率有所改善，但总体死亡率仍接近70%，尤其是发病年龄小、就诊时已有中枢神经系统播散转移的患儿预后最差。

AT/RT的标志性分子改变是22q11.2染色体上SMARCB1基因的双等位失活突变，见于超过95%的肿瘤；其余约5%患者存在19p13.2染色体上SMARCA4基因的失活。若患儿携带SMARCB1或SMARCA4的种系杂合性致病变异，则患有横纹肌样瘤易感综合征（RTPS），但其对预后的影响长期存在争议。值得注意的是，尽管AT/RT侵袭性极强，除上述两个基因外几乎不存在其他复发性遗传突变。两项国际研究通过全基因组DNA甲基化谱分析发现，AT/RT可在表观遗传层面分为三个分子亚型——AT/RT-MYC、AT/RT-SHH和AT/RT-TYR，提示不同的发育起源和分子驱动机制。

在治疗层面，既往对AT/RT的治疗效果普遍不佳。放疗在改善生存中的作用仍存在争议。一项多中心研究报告多模式治疗下2年PFS为58%，而该研究中大多数3岁以下患儿随访期小于2年，所有生存超过3年的患儿均接受了全脑全脊髓放疗（CSI）。欧洲横纹肌样瘤注册研究EU-RHAB报告即使采用包括鞘内化疗的多模式治疗，患者6年OS仅为45%；儿童肿瘤组（COG）的历史研究ACNS0133报告高剂量化疗联合放疗（HDCT+RT）下2年OS为48%，但包含4例治疗相关死亡。对婴幼儿患者的放疗存在两大隐忧：一是对发育中大脑神经认知功能的显著影响，二是放射性坏死的风险。这些顾虑促使研究者探索风险适配、年龄特异性的放疗策略，包括对婴幼儿患者延迟放疗，或以局部放疗替代全脑全脊髓放疗等。

在这一背景下，圣裘德儿童研究医院开展了两项风险适配的前瞻性多中心试验：SJYC07（<3岁患儿）和SJMB03（≥3岁患儿），对小于3岁患儿采用延迟局部放疗，对≥3岁患儿采用术后CSI。研究旨在明确三种分子亚型的临床病理特征与预后价值，同时探讨研究队列中种系SMARCB1/SMARCA4改变的发生率及其对治疗结局的影响。

研究方法

1、研究概况

这两项研究均为非随机、II期、风险适配、多中心临床试验：SJYC07：纳入发病年龄<3岁的AT/RT患儿，从2007年11月启动至2017年5月关闭入组。SJMB03：纳入发病年龄≥3岁的AT/RT患儿，从2003年6月启动至2013年3月关闭入组。

2、分组和治疗

所有患者确诊后均接受手术，以最大范围安全切除肿瘤。通过全脑全脊髓MRI和腰椎穿刺确定播散转移情况（有禁忌者除外）。

SJYC07：无中枢神经系统播散（M0）的患者进入中危组（IR），有播散转移（M+）者进入高危组（HR）。M0患者若未达到手术全切（GTR），在诱导化疗2个或4个周期后考虑二次手术。

全部患者先接受4周期诱导化疗（28天/周期）。统一方案：第1天大剂量甲氨蝶呤，婴儿（≤31天）剂量减半；第8、15天长春新碱；第8天顺铂；第9天环磷酰胺。高危组每周期额外增加5次长春新碱给药。诱导结束进入风险适应性巩固治疗：中危组给予肿瘤床局灶放疗54Gy；高危组接受药代动力学导向拓扑替康联合环磷酰胺化疗2周期。巩固治疗之后全部患者接受6周期口服维持化疗，A/B周期交替，A周期口服拓扑替康+环磷酰胺，B周期口服依托泊苷（图1A-B）。

图1：SJYC07和SJMB03研究流程及方案

SJMB03：平均风险组：M0且原发灶残留<1.5cm²，接受23.4Gy全中枢放疗；高风险组：M1-M3或原发灶残留≥1.5cm²，接受36-39.6Gy全中枢放疗，随后进行4周期化疗（环磷酰胺、顺铂、长春新碱）及自体干细胞支持。

3、分子分析

从福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织中提取基因组DNA，并进行全基因组DNA甲基化检测，通过DKFZ分类器版本11b4将肿瘤分为AT/RT-MYC、AT/RT-SHH和AT/RT-TYR三个亚型。外周血DNA用于检测种系SMARCB1/SMARCA4改变。

研究结果

1、分子特征

患者队列：共纳入52例婴幼儿和22例儿童，总计74例。67例（91%）有肿瘤DNA甲基化数据，其中56例经DKFZ分类器成功分类（校准分数>0.9），8例通过聚类分析确认。最终64例纳入甲基化分组分析。分子亚型分布：SHH亚型最常见（30/64，47%），其次为TYR亚型（21/64，33%）和MYC亚型（13/64，20%）。MYC亚型患者年龄显著大于SHH和TYR亚型（p=0.019）；SHH亚型中M+患者比例更高（p=0.016），且种系改变（GLA）发生率更高（p=0.057）；TYR亚型患者更多为M0且为幕下原发肿瘤。拷贝数分析显示，TYR亚型以SMARCB1位点的广泛22q染色体缺失为主，而MYC亚型更常见局部缺失。

图2A：基于甲基化分组的AT/RT患者临床-分子特征汇总

（1）肿瘤原发部位：组间差异极显著（p＜0.001）：MYC亚型以幕上肿瘤为主（64%），可发生于脊柱；SHH亚型以幕上肿瘤为主（70%）；TYR亚型绝大多数为幕下肿瘤（80%）。

（2）确诊年龄：组间存在显著差异（p=0.019）；MYC亚型发病年龄最晚，SHH、TYR亚型发病年龄更早。

（3）播散状态：组间存在显著差异（p=0.016）：SHH亚型转移占比最高，TYR亚型最低，MYC亚型介于两者之间。

（4）SMARCB1/SMARCA4种系改变：SHH亚型胚系阳性占比最高，达37%，TYR亚型较低，MYC亚型未检出。

（5）SMARCB1基因拷贝数变异（CNA）模式：MYC亚型以局灶缺失和小片段缺失为主，SHH亚型无拷贝数变异的占比最高，TYR亚型以广泛缺失（62%）为主。

2、总体生存情况

中位随访8.4年（范围3.1-14.1年）时，74例患儿中有24例（32%）存活。53例死亡病例的死因归因于疾病的进展，其中1例出现第二恶性肿瘤（椎旁韧带样纤维瘤），2例存在种系致病性变异的患儿出现新发横纹肌样瘤（肾脏及盆腔）。

图3：全部患者及SJYC07研究受试者的Kaplan-Meier生存曲线

（A-B）74例受试者按研究方案及风险分组的5年无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）；（C-D）SJYC07研究52例受试者，按病变范围分组的5年无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）

3、婴幼儿组（SJYC07）生存结局

中危组（n=34）的5年PFS为31.4±9.2%，OS为43.9±9.5%；高危组（n=18）的5年PFS和OS均为0%。M0患者（n=23）的5年PFS为39.1±11.5%，OS为51.8±12%。单因素分析显示，TYR亚型婴幼儿患者预后最佳（5年OS估计58.8±11.9%，p=0.023）。在M0患者中，分子亚型与PFS或OS均无显著相关性，性别、初诊年龄、原发灶位置及中危组放疗前的切除范围对生存结局无显著影响。

4、儿童组（SJMB03）生存结局

平均风险组（n=11）的5年PFS为72.7±12.7%，OS为81.8±11%；高风险组（n=11）的5年PFS为18.2±9.5%，OS为25.0±12.5%；M+患者（n=8）的5年OS为12.5%；单因素分析中平均风险组结局优于高风险组。

5、种系改变与预后

53例完成种系改变检测的患者中，16例（16/53，30%）检测到SMARCB1或SMARCA4杂合性GLA。GLA阳性患者的确诊中位年龄为0.7岁（范围0.0-6.9），显著低于GLA阴性患者的2.3岁（范围0.0-12.1）（p<0.003）。M+患者中GLA阳性率（8/17，47%）显著高于M0患者（5/29，17%）（p=0.044）。MYC亚型患者无一例检测到GLA。但GLA与SJYC07队列中的预后无显著关联。

6、治疗失败的模式

74例中50例发生PD或复发。婴幼儿组中位至治疗失败时间为5.7个月（范围1.6-79.4月）。中危组治疗失败的23例中，18例在维持治疗前出现进展；高危组治疗失败的16例全部在维持治疗前进展。无患儿在维持化疗阶段出现进展。在维持化疗结束后进展的5例患儿中，中位进展时间为维持治疗结束后12.7个月，其中4例为TYR亚型，1例为SHH亚型。仅5例患儿在进展后仍存活，中位随访时间为3.9年（范围0.2~8.1年）。中危组（n=23）治疗失败的模式：局部复发9例、远处播散8例、局部复发+远处播散6例；而完成局部放疗后进展的患儿中，远处播散7例、局部复发3例、二者联合2例，以远处播散为主。

儿童组中位至PD时间为9.2个月（范围3.5-52.0）。2例患儿于确诊2年后发生治疗失败；因缺少组织病理学证据，无法区分是真性肿瘤进展、新发原发肿瘤抑或是第二恶性肿瘤；这2例均未检出SMARCB1/SMARCA4种系致病变异。所有进展患者均死亡，中位进展后生存时间为2.0个月。

图4 SJYC07研究不同分子分型患者的Kaplan-Meier生存曲线

（A-B）SJYC07研究中婴幼儿患者（n=48），基于肿瘤DNA甲基化亚型的5年无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）；（C-D）SJYC07研究M0期患者（n=22），基于肿瘤DNA甲基化亚型的5年无进展生存期及总生存期

7、安全性

发热伴中性粒细胞减少是最常见的不良事件。两个队列均未观察到放射性坏死。1例M+婴儿出现发热伴中性粒细胞减少和呼吸道合胞病毒肺炎，需高频通气支持，后家属决定中止生命支持治疗。

讨论与结论

1、本研究的核心发现

（1）TYR亚型与非转移性疾病相关，在婴幼儿中OS最佳；（2）SHH亚型与转移性疾病相关，存在转移时预后极差；（3）M0婴幼儿中分子亚型与预后无关，说明治疗策略本身对此类患者的影响可能超过分子亚型；（4）种系SMARCB1改变与不良预后无显著关联。

2、对临床诊疗的启示

（1）对于≥3岁的M0儿童，采用术后CSI联合辅助化疗可获得较好的生存结局（5年PFS达到72.7%，OS达到81.8%），该方案可作为标准治疗。

（2）<3岁M0婴幼儿通过SJYC07方案可避免联合自体干细胞移植的大剂量化疗，同时采用局部放疗延迟策略，获得了良好的生存结局，具有临床参考意义。

（3）无论年龄，转移性AT/RT患者预后较差，迫切需要研发新的治疗手段。

（4）建议尽可能完善腰椎穿刺以排除脑脊液肿瘤播散；若无法获取脑脊液应按高危分层治疗。

3、结论

TYR亚型与婴儿非转移性疾病和更好的预后相关；SHH亚型与转移及极差预后相关。儿童非转移性AT/RT可从术后CSI联合辅助化疗中获益。未来临床试验可基于上述分子特征开展风险分层，探索将分子亚型特异性靶向治疗与传统治疗手段相结合，以改善这一高度侵袭性儿童颅内肿瘤患儿的预后。

参考资料：Relevance of Molecular Groups in Children with Newly Diagnosed Atypical Teratoid Rhabdoid Tumor: Results from Prospective St. Jude Multi-Institutional Trials. Clin Cancer Res. 2021 May 15; 27(10): 2879-2889. doi:10.1158/1078-0432

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