编者按：美国FDA宣布，批准默沙东（MSD）的Lipfendra（enlicitide）上市，配合饮食和运动，用于降低成人高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。在两项关键性3期临床试验中，接受Lipfendra治疗的患者在第24周时，LDL-C较安慰剂分别降低56%和59%。

值得关注的是，enlicitide并不是传统小分子，而是一款每日一次口服的大环肽。它通过结合前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9），阻断PCSK9与低密度脂蛋白受体之间的相互作用，从而帮助清除血液中的LDL-C。今年3月，另一款口服大环肽icotrokinra也获得美国FDA批准，用于治疗符合条件的中重度斑块状银屑病患者。这款药物通过选择性阻断白细胞介素-23（IL-23）受体发挥作用。

两项进展共同释放出一个值得关注的信号：口服肽类药物正在进入过去主要由注射生物制品覆盖的靶点空间。从PCSK9到IL-23受体，大环肽已经在部分传统小分子难以触达的靶点上获得突破。然而一个具有高结合活性的环状分子，仍需要跨过多重化学挑战才能真正成为候选药物。药明康德研发化学服务部已建立成熟的大环化学能力体系，拥有超过16年的大环类化合物研发经验，可为合作伙伴提供从分子设计、合成优化到可放大制备的一体化支持。

从注射到口服，改变的不只是给药方式

PCSK9是经过临床充分验证的降脂靶点。PCSK9与低密度脂蛋白受体结合后，会促进受体降解；抑制两者相互作用，则可以让更多受体回到细胞表面，帮助清除血液中的LDL-C。

过去，针对PCSK9与低密度脂蛋白受体之间较大的蛋白相互作用界面，已经获批的靶向疗法主要包括注射型单克隆抗体。相比之下，传统小分子尺寸较小，通常难以同时覆盖面积较大、较为平坦的蛋白相互作用界面。

Enlicitide所代表的大环肽则处于传统小分子与生物大分子之间的独特化学空间。大环结构能够形成相对稳定的三维构象，并提供更大的靶点结合表面，有望在保持较高结合亲和力和选择性的同时，保留化学合成、结构优化和口服给药等方面的潜力。

因此，从注射抗体到每日一次口服片剂，改变的不只是给药方式。其背后反映的是分子设计和合成化学的进步，这些进展正在帮助研究人员以新的分子架构干预过去被认为难以通过传统小分子触达的靶点。

大环结构，为何可能打开新的成药空间？

线性肽具有丰富的结构多样性，但往往面临构象灵活、容易被蛋白酶降解以及膜通透性有限等问题。环化可以限制分子构象的自由度，并可能提高结合能力、选择性和稳定性。

与此同时，大环分子能够在相对有限的分子尺寸内呈现多个空间取向明确的作用位点，使其有机会识别传统小分子难以覆盖的蛋白相互作用界面。通过引入非天然氨基酸、主链修饰和侧链优化，研究人员还可以进一步调整分子的稳定性、通透性及药代动力学性质。

不过，环化并不意味着分子天然可口服，也不意味着它天然容易开发。

大环分子的环尺寸、连接位置和立体化学，都会影响最终构象和生物活性。在合成过程中，分子内关环还需要与分子间聚合等副反应竞争；随着结构复杂度增加，官能团兼容性、异构体控制、纯化以及路线放大难度也会显著上升。

因此，一个在设计或活性筛选中表现出色的大环结构，只有在合成路线可实现、关键反应可控制，并能够稳定制备和放大的前提下，才有机会继续向候选药物推进。

图片来源：123RF

从“可以结合”到“可以合成”，如何跨越大环分子的化学合成挑战？

在药物研发不断向高复杂度化学空间拓展的趋势下，大环分子因兼具小分子的成药性与生物大分子的高选择性，正成为突破难成药靶点的重要策略。但不同大环结构所适用的关环方式并不相同，如何根据分子特点选择反应路径，直接影响合成成功率、产率、纯度及后续放大潜力。

药明康德研发化学服务部（Research Chemistry Services，RCS）已建立成熟的大环化学能力体系，拥有超过16年的大环类化合物研发经验，可为合作伙伴提供从分子设计、合成优化到可放大制备的一体化支持。迄今团队已成功合成超过1万个大环化合物，覆盖大环内酯、内酰胺、磺酰胺/磺酰亚胺、环醚等多种结构类型，并实现复杂合成路线的稳定放大。

针对大环合成中关环效率低、构象控制复杂及放大难度高等挑战，药明康德构建了20余种代表性关环方法的技术工具箱，包括Mitsunobu环化、RCM环化、内酰胺环化、磺酰胺环化、点击化学、还原胺化、C–H活化及二硫键构建等策略，可根据分子特点灵活选择最优路径，提升合成成功率与效率。该能力与药明康德一体化平台深度协同，使项目在早期即兼顾创新设计与工艺可行性，帮助合作伙伴更高效地将复杂分子转化为具有开发潜力的候选药物。

Enlicitide与icotrokinra的获批并不意味着所有大环肽都能轻易实现口服给药，但这些进展进一步证明，通过持续的分子设计和化学创新，过去主要依赖生物大分子药物干预的部分靶点，也有望通过口服药物实现精准干预。只有跨越从关环合成、路线优化到稳定放大的层层门槛，这些创新大环结构才有机会真正走出实验室，最终转化为能够为患者带来更多治疗选择的药物。

参考资料：

[1] Merck’s LIPFENDRA® (enlicitide) is the First and Only Once-Daily Oral PCSK9 Inhibitor Approved by the U.S. FDA to Reduce LDL-C in Adults with Hypercholesterolemia. Retrieved July 16, 2026, from //www.merck.com/news/mercks-lipfendra-enlicitide-is-the-first-and-only-once-daily-oral-pcsk9-inhibitor-approved-by-the-u-s-fda-to-reduce-ldl-c-in-adults-with-hypercholesterolemia/

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