上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
焦虑障碍影响全球超过四分之一的人口，但目前的一线疗法起效缓慢，疗效有限，且具有全身性的副作用，这凸显了寻找新型致病靶点的紧迫性。心理压力会破坏大脑中的铁稳态并改变神经回路的兴奋性，然而，这背后的具体机制，目前仍不清楚。
2026 年 10 月 15 日，浙江大学王福俤教授、闵军霞教授，华南理工大学医学院王卓副教授及华南理工大学医学院附属第六医院主任中医师巫祖强等，在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：Rescuing anxiety by targeting the neuronal-astrocytic iron signaling axis in male mice 的研究论文。
该研究揭示了神经元-星形胶质细胞铁信号轴调控焦虑的新机制，为焦虑障碍带来了可靶向的治疗靶点，并 为理解铁代谢如何作为跨细胞社交协调系统参与情绪调控提供了理论框架。
全球范围内，焦虑障碍的终生患病率估计超过 25%，使其成为全球最具负担的精神疾病之一。尽管焦虑对个体生活质量、社会功能以及社会经济成本造成深远的负面影响，但其发病背后的精确神经生物学机制，至今仍未完全阐明。
慢性压力是焦虑的主要风险因素，但它如何重塑致病性神经回路的机制仍不清楚。铁是突触可塑性和神经递质合成的关键辅因子，其失调与多种脑部疾病相关，但铁在精神疾病中的具体作用，尤其是在突触界面层面的作用，仍不明确。这两条研究路径汇聚于一个核心未解问题——慢性压力是否通过劫持突触铁稳态，从而破坏神经回路功能，进而诱发焦虑？
阐明这些机制对于开发更有效的治疗策略至关重要，因为目前针对焦虑障碍的治疗方法主要作用于单胺能系统，但约有 40% 的患者疗效不足，且药物起效平均需要 2-4 周之久。此外，全身性的副作用（例如胃肠道不适和性功能障碍）进一步限制了其临床应用和长期依从性。
近年来临床影像学研究证据显示，焦虑患者大脑中存在异常的铁沉积，但铁代谢失衡在疾病发病机制中的功能作用及其作为治疗靶点的潜力仍有待探索。这一关键空白凸显了阐明铁代谢与焦虑患者神经环路功能障碍之间分子机制的重要性，这有望推动新型精准疗法以及基于生物标志物的干预手段的发展。
在这项最新研究中，研究团队发现了一条存在于神经元与星形胶质细胞之间的、具有细胞类型特异性的铁信号通路，该通路通过调控腹侧海马-内侧前额叶皮层（vHip-mPFC）环路中的突触铁转运，介导压力诱导的焦虑行为。
在雄性小鼠的慢性束缚应激模型中，应激压力可诱导内侧前额叶皮层锥体神经元依赖活动地表达并释放 HMGB1，后者结合星形胶质细胞上的 TLR4 受体，从而刺激局部肝脏铁调素（Hepcidin）的分泌。铁调素以逆行方式降解腹侧海马-内侧前额叶皮层（vHip-mPFC）轴突末梢的铁转运蛋白Ferroportin（FPN），阻断突触前末端铁的外排。由此导致的腹侧海马-内侧前额叶皮层（vHip-mPFC）投射神经元中铁的积累，通过一种“铁可塑性”（ferroplasticity）机制增强其内在兴奋性，并引发焦虑样行为。
值得注意的是，鼻内给予 HMGB1/TLR4 拮抗剂，能够有效恢复突触铁流动，并缓解应激压力诱导的焦虑模型和先天性高焦虑模型中的焦虑行为。
总的来说，这项研究揭示了一种逆行性铁依赖的突触神经-胶质耦合机制，该机制使应激压力能够独立于经典突触传递而引发焦虑。该研究还确立了 HMGB1-TLR4-Hepcidin-FPN 信号轴为可靶的治疗靶点，并为理解铁代谢如何作为跨细胞社交协调系统参与情绪调控提供了理论框架。
论文链接：
//www.nature.com/articles/s41392-026-02921-z
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