图源：诺奖官网

撰文｜吴耀文（ 瑞典于默奥大学生物化学教授）

2026年诺贝尔生理学或医学奖，奖励了一束改变生命科学的“光”。

10月5日，诺贝尔生理学或医学奖揭晓。美国科学家卡尔·戴塞罗特（KarlDeisseroth）与德国科学家彼得·赫格曼（Peter Hegemann）、格奥尔格·纳格尔（Georg Nagel）共同获得这一奖项，以表彰他们“关于光门控离子通道和光遗传学的发现（for their discoveries concerning light-gated ion channels and optogenetics）”。诺贝尔奖评委会认为，光遗传学让科学家能够在活体大脑中研究神经细胞如何塑造记忆、情感和行为，为神经科学开辟了一个新时代。

那么，为什么“用光控制细胞”会成为诺贝尔奖级别的突破？

01 一束光，让“相关”变成“因果”

过去几十年，神经科学家已经能够观察到：当动物运动、学习、产生恐惧，或者形成一段记忆时，大脑中的某些神经元会变得活跃。

但这里有一个非常重要的科学问题：这些神经元的活动，是行为发生的原因，还是只是伴随行为发生的结果？

这正是传统技术难以回答的问题。电刺激可以激活神经元，但电极附近往往有大量不同类型的细胞和神经纤维同时受到影响；药物可以作用于特定分子，却通常扩散到较大的范围，而且反应速度相对缓慢。换句话说，科学家可以“扰动”大脑，却很难做到只在特定的细胞、特定的时间进行干预。

光遗传学改变了这一点。

科学家把编码光敏蛋白的基因导入特定类型的细胞，使这些细胞获得“感光”能力。随后，只需要一个精确控制的光脉冲，就可以在毫秒尺度上激活或抑制这些细胞。

于是，一系列过去难以回答的问题变得可以直接实验：究竟是哪一群神经元导致了某种行为？哪条神经环路参与了记忆形成？如果只在几百毫秒内打开或关闭一群神经元，会发生什么？

也就是说，光遗传学帮助神经科学从“看到某个现象与某组神经元相关”，进一步走向“直接操纵这些神经元，检验它们是否产生了这个现象”。诺贝尔奖官网将其概括为：这项技术使科学家能够研究神经细胞如何塑造活体动物的记忆、情感和行为。

这也是为什么，光遗传学的重要性远远超出了“给神经元装上一个开关”。

它改变的是科学家研究生命的方式：从观察，走向精确操控；从相关性，走向因果性。

但光遗传学并不是终点，光遗传学的成功又提出了一个新的问题。

经典光遗传学所依赖的核心元件，大多来自天然的光敏蛋白，例如视紫红质（rhodopsin）、LOV蛋白和隐花色素（cryptochrome）。这些天然蛋白非常强大，但也有一个先天限制：它们是生物进化出来的，而不是按照人们的需求设计出来的。

科学家当然可以对它们进行改造，但想同时改变它们的光谱、开关性质、相互作用能力、动态范围等特征，往往需要复杂的蛋白质工程，而且结果并不总是容易预测。更重要的是，这些天然模块的模块化程度有限。当我们希望把光控制技术用于完全不同的生物过程时，并不能总是像搭积木一样可以自由组合。

而现代细胞生物学真正需要控制的，往往也不只是“细胞开”还是“细胞关”。

细胞内部，每时每刻都在发生大量分子层面的事件：蛋白质彼此结合、分离，进入不同的细胞器，聚集成复合物，启动信号通路，改变细胞器的位置，甚至决定一个蛋白质是稳定存在还是被降解。

因此，一个更深层的问题是：我们能不能直接控制细胞内部某两个蛋白质什么时候见面、在哪里见面，以及见面多久？

于是，我们提出了化学光遗传学（chemo-optogenetics）来解决这些问题。

02 化学光遗传学：把“分子胶”变成光控开关

在这一方向上，我们实验室做了一些早期的工作。

化学光遗传学并不完全依赖天然光敏蛋白，而是把光响应的合成小分子与化学诱导蛋白二聚化技术结合起来。其核心是一类可以形象地称为“分子胶”的化合物。

可以把它想象成一个微型分子开关：一种光照状态下，它把两个蛋白质“粘”在一起；改变光照后，它们又可以分开。

这样，科学家获得的就不只是一个控制细胞整体活动的工具，而是一个可以直接调节蛋白质邻近和蛋白质相互作用的化学开关。

2018年，我们报道了第一代化学光遗传学系统：可调控、可逆的光控化学诱导二聚化系统，展示了利用光在活细胞中快速控制蛋白质相互作用、蛋白质定位以及细胞器定位的可能性。[1、2]

2025年，我们进一步发展了一代化学光遗传学系统：模块化的光响应分子胶（photoswitchablemolecular glues），使蛋白质功能可以进行多轮、可逆的光控开关，并可用于调节蛋白质定位、功能、丰度以及细胞器的位置。我们还发展了可见光响应的分子胶，使蓝光、绿光乃至红光可以参与可逆的蛋白质控制。[3、4、5]

这意味着，光不再只是一个“刺激细胞”的信号，也可以成为一个重新组织细胞内部网络的工具。

03 两种技术，究竟有什么不同？

光遗传学和化学光遗传学都利用光来控制生命系统，因此二者并不是简单的“老技术”和“新技术”。

它们更根本的区别，在于控制系统的架构不同。

经典光遗传学主要依赖天然的光敏蛋白，把光信号直接转换为细胞活动或蛋白质状态的变化；化学光遗传学则利用合成的光响应分子，把光信号转换成蛋白质之间的接近、结合与分离。

前者让我们能够精确地操控特定细胞；后者进一步提供了一种更加化学化、模块化的方式，让我们能够重新配置细胞内部的分子关系。

从这个意义上说，化学光遗传学并不是简单地给光遗传学换一个元件，而是在尝试建立一种更加通用的细胞分子编程语言。

04 下一步：从理解细胞，到编程细胞

这项技术的意义最终并不只在于研究细胞。

我们目前正在探索的一个重要方向，是利用化学光遗传学编程免疫细胞，让细胞治疗变得更加精确。

以CAR-T细胞为例。这是一种经过基因工程改造的免疫细胞，能够识别并攻击癌细胞，已经成为血液肿瘤治疗的重要突破。但CAR-T仍面临一些挑战：有些患者治疗反应不足，而过强或失控的免疫激活又可能带来严重副作用。

因此，一个重要的未来方向，是让CAR-T细胞不仅会攻击癌细胞，还能够根据外界指令决定什么时候启动，在哪里启动，启动多长时间，以及何时停止。

我们的研究团队正在与临床细胞治疗专家合作，探索利用化学光遗传学对CAR-T细胞进行时空调控的可能性。其目标并不是简单地让免疫细胞变得更强，而是让它们变得更加可控、更安全，也更加有效。

另一个方向，则是“编程”微生物。

今天，微生物已经被广泛用于生产药物、化学品和其他有价值的物质。它们可以被看作天然的“生物工厂”。但一个活细胞不只是生产机器，它还要生长、维持自身生存，并在不同代谢途径之间分配有限的能量和资源。

如果能够利用可编程的分子开关动态调节这些过程，我们就可以进一步探索：什么时候改变微生物的代谢方向？

这样的控制有望提高微生物细胞工厂的效率和可调节性。

05 从“细胞开关”走向“智能细胞”

从20年前第一批光遗传学实验，到今天的化学光遗传学，人们对“光能做什么”的理解正在发生变化。

最初，光让我们能够打开或关闭神经元；后来，光可以控制蛋白质的位置；现在，研究者开始尝试利用光控制细胞内部复杂的分子网络，并最终让经过工程化的细胞按照预先设计的规则执行任务。

这意味着，我们正在从“控制细胞”，走向“编程细胞”。

可以设想未来的细胞不仅能够被动地响应外界刺激，还能够根据人工设计的分子逻辑，感知环境、处理信息，并在正确的时间和位置执行特定任务。

对于医学而言，这可能意味着更加安全、更加精确的细胞治疗；对于生物制造而言，则可能意味着更加高效、可动态调节的“智能生物工厂”。

2026年的诺贝尔生理学或医学奖，表彰的是光遗传学帮助科学家揭示大脑中神经细胞与记忆、情感和行为之间的因果关系。

而未来，我们希望把这束光带到更广阔的生命世界中——从控制神经元，到控制蛋白质相互作用，再到编程免疫细胞和微生物，让活细胞真正成为可以被精确设计和操控的“智能系统”。

作者简介：

吴耀文，瑞典于默奥大学生物化学教授。2010年任德国马普分子生理研究所Otto-Hahn研究组长，2012年任马普化学基因组学中心实验室主任，2020年任于默奥微生物研究中心主任。2019年被瑞典皇家科学院授予古斯塔夫森分子生物学奖。

参考文献：

• [1]Chen X, Wu YW. (2018) Tunable and photoswitchable chemically induced dimerization for chemo-optogenetic control of protein and organelle positioning.AngewChemIntEd.57(23): 6796-6799.//doi.org/10.1002/anie.201800140
• [2]Klewer L, Wu YW. (2019) Light-Induced Dimerization Approaches to Control Cellular Processes.Chem Eur J. 25(54):12452-12463.//doi.org/10.1002/chem.201900562
• [3] Zhang J, Herzog LK,… Wu YW. (2025) Modular Photoswitchable Molecular Glues for Chemo-Optogenetic Control of Protein Function in Living Cells.Angew Chem Int Ed. e202416456.//doi.org/10.1002/anie.202416456
• [4] Zhang J, Herzog LK, …Wu YW. (2025) Visible-Light-Switchable Molecular Glues for Reversible Control of Protein Function.Chem Eur J. 31(15): e202403808.//doi.org/10.1002/chem.202403808
• [5] Herzog LK, Zhang J, Wu YW. (2026) Flipping the Switch: Next-Generation Chemo-Optogenetics for Reversible Control of Biological Systems. ChemPhotoChem 10 (3): e202500267.//doi.org/10.1002/cptc.202500267